NOD-like receptors

Como já explicado em post anterior, a aterosclerose é uma doença inflamatória crônica que se caracteriza pelo acúmulo de componentes lipídicos e recrutamento de células do sistema imune em lesões ateroscleróticas. Nesse post, será levantada a relação entre o processo inflamatório, com foco na aterosclerose, e os NLRs.

Os receptores de domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeos (NOD-like receptors ou NLRs) são sensores intracelulares de PAMPs ^[1] e DAMPs^[2]. Cada NLR contém três domínios característicos: um domínio efetor N-terminal responsável pela transdução de sinal e ativação da resposta inflamatória; um domínio central de ligação de nucleotídeo e oligomerização que compartilha similaridades com o motivo NB-ARC do mediador de apoptose APAF1; e um domínio C-terminal leucine-rich repeat (LRR) que é responsável pela detecção do ligante e auto inibição.

Em geral, os NLRs têm a capacidade de agrupar e ativar caspases^[3], possibilitando a maturação da pró-interleucina-1b e pró-IL-18 nas formas ativas de IL-1ß e IL-18. Essas pró-interleucinas ativas promovem a ativação endotelial com consequente recrutamento celular (IL-1ß) e indução da amplificação da resposta TH1, que leva ao aumento do processo inflamatório, podendo culminar com a ruptura de lesões (IL-18).

Estudos recentes demostraram um papel crucial do NLRP3 inflammasome na aterosclerose. O NLRP3 faz parte da família dos receptores NOD-like e é um gene que codifica uma proteína pyrin-like que contêm um domínio pyrin, um local de domínio de ligação de nucleotídeos (NBS) e um motivo de repetição rico em leucina (LRR). Essa proteína codificada interage com o domínio pyrin (PYD) de uma proteína que contém um domínio de recrutamento de caspase (ASC). Proteínas que contêm CARD estão envolvidas em respostas inflamatória e imune. Além disso, essas proteínas podem servir como ativadoras do sinalizador NF-kB. O NF-kB está envolvido em várias respostas celulares, incluindo a oxidação da LDL, e é decisivo na regulação da resposta imune à infecção. Em situações patológicas, como a aterosclerose, o NF-kB se encontra muito ativo. Os cristais de colesterol induzem a ativação do NLRP3/ASC inflammasome desencadeando as ações explicadas anteriormente.

 [1] PAMPs, padrões moleculares associados a patógenos, são moléculas associadas a vários grupos de patógenos que são reconhecidas por células do sistema imune inato. Eles são reconhecidos por Toll like receptores (TLRs) e pattern recognition receptores (PRPs). A interação entre os TLRs e um dos PAMPs dá inicio a resposta inflamatória.

[2] Damps, padrões moleculares associados ao dano, em contraste aos PAMPs, são moléculas que podem iniciar e perpetuar uma resposta imune na resposta inflamatória não infecciosa.

[3] Caspases são uma família de proteases cisteína que desempenha papel essencial na apoptose, necrose e inflamação.

Fontes:

Davis, Beckley; Wen, Haitao e Ting, Jenny (2011), “The Inflammasome NLRs in Immunity, Inflamation, and Associated Diseases”. Annual Review of Immunology, 29:707-35.

http://www.bv.fapesp.br/pt/auxilios/26976/imunidade-inata-na-aterosclerose-participacao-dos-receptores-de-reconhecimento-padrao-do-tipo-nod-nl/ Acesso em 04/07/2013.

http://www.adipogen.com/media/Catalogs/PDFs/Inflammasome-1_2010_final_1.pdf Acesso em 04/07/2013.

http://en.wikipedia.org/wiki/NOD-like_receptor Acesso em 04/07/2013.

http://en.wikipedia.org/wiki/PAMPs Acesso em 04/07/2013.

http://en.wikipedia.org/wiki/DAMPs Acesso em 04/07/2013.

http://www.adipogen.com/media/Catalogs/PDFs/Inflammasome-1_2010_final_1.pdf Acesso em 04/07/2013.

http://en.wikipedia.org/wiki/NF-κB Acesso em 04/07/2013.

http://en.wikipedia.org/wiki/NLRP3 Acesso em 04/07/2013.

http://en.wikipedia.org/wiki/Caspase Acesso em 04/07/2013.

Imagens:

http://www.jle.com/en/revues/bio_rech/ecn/e-docs/00/04/2C/33/article.phtml?fichier=images.htm Acesso em 04/07/2013.

http://www.nature.com/nrd/journal/v8/n6/fig_tab/nrd2783_F1.html Acesso em 04/07/2013.